martes, 15 de febrero de 2011

Se sigue avanzando en el conocimiento del TDAH

Implicación del transportador vesicular de monoaminas en el TDAH

IMPLICACIÓN DEL TRANSPORTADOR VESICULAR DE MONOAMINAS EN EL TDAH
G. Lorenzo Sanz. Unidad de Neurodesarrollo. Neurología infantil. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Ramón y Cajal. IRYCIS. Universidad de Alcalá. Madrid

INTRODUCCIÓN
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es el desorden más prevalente del neurodesarrollo en la infancia (alrededor del 5% de la población mundial). Las manifestaciones se inician en la infancia, y el 40-60% de estos niños tendrán síntomas también en la edad adulta. Aunque no se ha demostrado un marcador biológico, existen numerosas evidencias genéticas y de neuroimagen que apoyan la presencia de una alteración neurobiológica en este trastorno.
Los estudios iniciales en familiares y en gemelos monocigóticos demostraron la alta heredabilidad de este trastorno (alrededor del 76%).
Los primeros estudios moleculares pusieron de manifiesto la implicación del gen del receptor D4 de dopamina (DRD4) y del transportador de la dopamina (DA) situado en la membrana plasmática de la terminación presináptica (DAT1), en la génesis del TDAH, sustentando el fuerte papel que la DA tiene en la biopatología del trastorno. Pero la falta de respuesta al tratamiento con fármacos dopaminérgicos en el 30% de los pacientes, así como la respuesta parcial en un grupo significativo de respondedores, hizo pensar que otras moléculas debían estar implicadas en la neurobiología del TDAH.
Recientes trabajos de revisión y estudios meta-analíticos concluyen que los neurotransmisores y moduladores de la neuroplasticidad más implicados en el TDAH pueden ser, además del DRD4 y del DAT1, el receptor D5 de dopamina (DRD5), la dopamina beta-hidroxilasa (DBH), el transportador de serotonina (5-HTT), el receptor 1B de serotonina (HTRB1B) y la proteína sinaptosomal 25 (SNAP25), situada en la terminación neuronal presináptica y que es necesaria para la regulación y liberación del neurotransmisor.
Se han demostrado mediante resonancia magnética cuantitativa alteraciones anatómicas, tanto en niños como en adolescentes con TDAH, evidenciándose una disminución del volumen cerebral total, o una reducción en el volumen del hemisferio cerebral derecho, núcleo caudado, hemisferios cerebelosos y lóbulo postero-inferior de vermix cerebeloso.


CARACTERÍSTICAS DEL TRANSPORTADOR VESICULAR DE MONOAMINAS Y  SU PAPEL EN LA NEUROTRANSMISIÓN
Los  transportadores vesiculares de monoaminas (VMATs) son proteínas localizadas en las vesículas sinápticas, cuya función es la introducción de las aminas biógenas desde el citoplasma celular al interior de dichas vesículas, para posteriormente poder ser liberadas. Desde el punto de vista molecular se han clonado y secuenciado los cDNAs que codifican para el VMAT, identificándose dos isoformas, el tipo1 (VMAT1) y el tipo 2 (VMAT2).
El VMAT2 se expresa principalmente en neuronas monoaminérgicas del SNC de humanos y roedores y en neuronas postgangliónicas del sistema simpático. También se ha descrito su presencia en al menos dos poblaciones de células endocrinas. Sin embargo, el VMAT-1 se encuentra de forma predominante en células neuroendocrinas, como las células cromafines de la médula adrenal y las células enterocromafines del tracto intestinal.
La dihidrotetrabenazina (DHTBZ) es un potente inhibidor del VMAT-2 que se une con alta afinidad a este transportador. La DHTBZ marcada radiactivamente se ha utilizado como ligando para cuantificar VMAT-2 en cerebro humano, en cerebro de vaca y de ratón.
Se ha descrito que el transporte de la serotonina en plaquetas es similar al de las células cerebrales, por lo que el transporte en plaquetas se utiliza como un modelo periférico del transporte de la serotonina en el cerebro. Por otra parte se ha confirmado la existencia de un mRNA del VMAT cerebral en plaquetas humanas y la codificación de las secuencias de los cDNAs, cerebral y plaquetario son idénticas. Además, hay estudios bioquímicos que han caracterizado el transportador VMAT2 en plaquetas humanas. Todos estos trabajos apoyan la cuantificación del VMAT2 plaquetario como un modelo periférico de la actividad del VMAT2 cerebral y se utiliza para estudiar las enfermedades neuropsiquiatricas relacionadas con el metabolismo de las bioaminas.

IMPLICACIÓN DEL VMAT2 EN LA NEUROPROTECCIÓN
Como ya se ha comentado el VMAT2 en el SNC, es el encargado de secuestrar la DA citosólica y llevarla al interior de las vesículas sinápticas. Además, se le ha atribuido un papel neuroprotector. Una proporción de la DA que se recapta hacia el interior de la célula presináptica tras un estímulo nervioso se degrada enzimáticamente a través de la MAO.  La desaminación oxidativa de las monoaminas en el citosol, rinde peróxido de hidrógeno que es tóxico.
Existen diversas evidencias experimentales que apoyan esta teoría neuroprotectora del VMAT2 así como numerosos trabajos describen el efecto neuroprotector que producen diferentes agentes farmacológicos aumentando la actividad del VMAT2.
Todos estos resultados sugieren que el papel del VMAT-2 es de capital importancia en los trastornos en los que la DA está involucrada. La reducción de la actividad del VMAT2 puede disminuir la eficacia en la recaptación vesicular y la liberación de DA, lo que provocaría una alteración de la neurotransmisión dopaminérgica y contribuiría a la neurodegeneración celular por aumento de la DA citosólica. Por otro lado, si se pudiese regular la actividad del VMAT2, y así controlar la concentración de DA en las vesículas,  podríamos actuar sobre la neurotransmisión y la neuroprotección.
Por ello, considerando el papel que juegan la dopamina y otras monoaminas (noradrenalina, serotonina) en el TDAH, y que el metilfenidato, un tratamiento habitual de estos pacientes, puede modificar la actividad del VMAT2, sería lógico pensar que este transportador esté involucrado en la patogenia del TDAH.

EL VMAT2 EN EL TDAH Y EN OTROS TRASTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS
El grupo de Rehavi,  basándose en la alta afinidad de la dihidro-tetrabenacina por el VMAT2, y determinando la cantidad de dicho transportador en plaquetas, ha llevado a cabo diferentes estudios para investigar de forma cuantitativa la neurotransmisión dopaminérgica en el TDAH y en otros trastornos neuropsiquiátricos. Estos autores describieron que pacientes con depresión mayor tenían un incremento de densidad de VMAT2 en plaquetas, sugiriendo que este hallazgo podría ser un reflejo del menor turnover de monoaminas.
Posteriormente documentaron que niños y adolescentes diagnosticados de TDAH tenían menor densidad de VMAT2 en plaquetas (Figura 1). No obstante los autores no determinaron que esta reducción de VMAT2 tuviese un significado etiológico, ya que también podría ser un epifenómeno, como resultado del tratamiento con fármacos monoaminérgicos que los pacientes habían recibido hasta dos meses antes de realizar el estudio.

COmparativa de densidad de VMAT2 en sujetos con TDAH y controles sanos
Fig. 1.- Densidad de VMAT2 en sujetos con TDAH y controles (760±140 vs. 913±202 fmol/ mg proteína, t=2.13, df=23, P<0.05)



Este mismo equipo de investigadores ha documentado una menor concentración de VMAT2 plaquetario en una serie de niños y adolescentes varones con síndrome de Tourette respecto a un grupo control. Suponiendo que estos resultados sean superponibles a lo que está ocurriendo a nivel cerebral, los autores sugieren que esta disminución de VMAT2 podría servir como un mecanismo neuroprotector para prevenir la sobreactividad dopaminérgica y disminuir la actividad motora.
Nuestro objetivo será medir la cantidad de VMAT2 plaquetario en una muestra de niños diagnosticados de TDAH, que no hayan recibido nunca tratamiento con fármacos monoaminérgicos, y ver si existen diferencias respecto a una muestra control. De existir diferencias, pensamos que este dato podría tener interés tanto para el diagnóstico como para el seguimiento de los pacientes que reciban tratamiento farmacológico específico, ya que podría darnos una información cuantitativa de la actividad dopaminérgica en los pacientes con TDAH.
Considerando la elevada heterogeneidad de este trastorno también es posible que no existan diferencias en el conjunto de todos los pacientes, pero si entre determinados endofenotipos de TDAH.
Por otro lado, la determinación de la cantidad de VMAT2 en plaquetas, de este mismo grupo de pacientes después de recibir tratamiento farmacológico específico, podría informarnos de si se ha producido alguna modificación en la actividad dopaminérgica o de si existen diferencias entre los pacientes con buena o mala respuesta al tratamiento farmacológico.

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