jueves, 29 de septiembre de 2011

La respuesta del locus coeruleous a las señales sensoriales está modulada, en gran parte, por los auto-receptores somato-dendríticos Alfa-2 NA.

Neurobiología del TDAH

"Mientras que las medidas de laboratorio no han podido identificar un déficit real en la atención en los niños con TDAH, muchas investigaciones apoyan la presencia de un déficit en la inhibición de la respuesta en estos niños"
Aunque la naturaleza específica de la disfunción cerebral sigue inconclusa, se han logrado avances considerables y a la fecha se proponen varios modelos de la fisiopatología subyacente. Pese a que existen algunas inconsistencias entre los estudios publicados, las evidencias sustentan una disfunción de los circuitos froto-estriatiales dopaminérgicos y noradrenérgicos lo cual origina déficits ejecutivos en las funciones cognitivas.
Un modelo inicial postulaba que la disfunción de la noradrenalina en el Locus coeruleous produce un déficit en la vigilancia y la atención sostenida. Las investigaciones en monos han demostrado que el locus coeruleous está involucrado en el procesamiento selectivo de los estímulos sensoriales de tal manera que el estímulo sensorial atendido, pero no el ignorado, induce un gran incremento en la descarga neuronal. La respuesta del locus coeruleous a las señales sensoriales está modulada, en gran parte, por los auto-receptores somato-dendríticos Alfa-2 NA.

La estimulación de estos auto-receptores incrementa la liberación de noradrenalina de los axones colaterales del locus coeruleous en respuesta a un estímulo, suprime la descarga basal e incrementa una respuesta provocada en el núcleo. La regulación posterior del locus coeruleous está dada por un influjo tónico inhibitorio de epineprina periférica. De acuerdo a este modelo, la pérdida o la perturbación de cualquiera de estas dos aferencias al locus coeruleous causa una hiper-reactividad que altera la respuesta inducida por el estímulo lo cual podría producir los déficit en la atención sostenida característica del TDAH.
Pliszka y colaboradores incorporaron los hallazgos de la neuropsicología en un modelo multi-estadíos del TDAH el cual implica disfunción en múltiples sistemas neurotransmisores. Los estudios en humanos indican que las funciones de atención están distribuídas en un sistema posterior de atención orientado a estímulos novedosos y un sistema anterior supeditado a las funciones ejecutivas.
El sistema posterior, que incluye la corteza parietal, los collículos superiores y el núcleo pulvinar, recibe una densa inervación noradrenérgica procedente del locus coeruleous. La noradrenalina inhibe la descarga espontánea de neuronas que incrementa la tasa de estímulo relevante/ruido de las células blanco logrando que el sistema posterior se oriente e involucre en un estímulo novedoso. En ese momento la función de atención pasa al sistema anterior ejecutivo que está integrado por la corteza pre-frontal  y la circunvolución anterior del cíngulo.
La reactividad de la corteza pre-frontal y el cíngulo anterior a las señales que ingresan está modulada primariamente por las aferencias dopaminérgicas procedentes del área ventral del tegmento en el mesencéfalo. La fibras ascendente estimulan los receptores D1 post-sinápticos en las neuronas piramidales en la corteza pre-frontal y el cíngulo anterior la cuales a su vez, facilitan la llegada a los receptores excitatorios NMDA de las aferencias provenientes del sistema posterior de atención. De este modo, la dopamina permite la entrada selectiva a la corteza pre-frontal y al cíngulo de las aferencias excitatorias reduciendo la actividad neuronal irrelevante de las neuronas durante el desempeño de una función ejecutiva.
De acuerdo a esta hipótesis, la incapacidad de la noradrenalina para activar el sistema de atención posterior sería la responsable de los problemas vistos en el niño con TDAH mientras que la pérdida de la capacidad de la dopamina para permitir el paso estaría asociado al déficit en las funciones ejecutivas tan caracteristico de estos niños.

En contraste con los modelos previos que se enfocan en el papel de la noradrenalina en la regulación de la atención, Arnsten propuso que la perturbación de la función de los receptores de la noradrenalina en la corteza pre-frontal produce el déficit en el control inhibitorio característico del TDAH. La corteza pre-frontal recibe aferencias mnésicas y de integración sensorial de alto nivel procedentes de las cortezas de asociación temporal y parietal y a su vez ejerce control inhibitorio sobre las funciones motoras a través de conexiones con el núcleo caudado.
La corteza pre-frontal también inhibe el procesamiento de estímulos sensoriales irrelevantes a través de conexiones recíprocas con las cortezas de asociación de tal suerte que evita cualquier interferencia con la tarea cognitiva que está en proceso. El influjo noradrenérgico procedente del locus coeruleous es crítico para esta función inhibitoria de la corteza pre-frontal. Las fibras noradrenalina ascendentes estimulan los adreno- receptores post-sinápticos alfa 2 en las células piramidales de, lo cual inhibe la descarga celular espontánea incrementando la tasa de señal/ruido de las neuronas de la corteza pre-frontal. Este mecanismo de los adreno-receptores alfa 2 lleva a la corteza pre-frontal a:
a) procesar los estímulos relevantes a la tarea,
b) suprimir los estímulos irrelevantes y
c) inhibir el comportamiento.
Arnsten y colaboradores argumentan que la disminución en la actividad y liberación de la noradrenalina en el tallo causa una denervación parcial de los receptores post-sinápticos alfa 2 en la corteza pre-frontal que rompe el control inhibitorio de la CPR lo que a su vez produce el déficit en el comportamiento característico de los niños con TDAH.
Teniendo en cuenta el punto de vista clínico actual del TDAH (hiperactividad, impulsividad e inatención) no justifica muchos de los déficit cognitivos asociados con este trastorno, Barkley presentó un modelo que postula que los diversos déficitis asociados con el TDAH emanan de una alteración central en la inhibición del comportamiento. Mientras que las medidas de laboratorio no han podido identificar un déficit real en la atención en los niños con TDAH, muchas investigaciones apoyan la presencia de un déficit en la inhibición de la respuesta en estos niños.
De acuerdo al modelo presentado por Barkley, este déficit inhibitorio, además de generar la conducta impulsiva e hiperactiva, causa alteraciones ancilares en las cuatro funciones ejecutivas que requieren inhibición para un desempeño exitoso. Estos trastorno secundarios en
a) memoria de trabajo,
b) autorregulación del afecto/motivación/alertamiento,
c) internalización del lenguaje (Comportamiento gobernado por reglas, reflección), y
d) Reconstitución (síntesis del comportamiento, fluidez verbal) producen muchos de los déficits cognitivos y del comportamiento asociados al TDAH.

 

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